出版物
2020
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(2020) 现代生物学。 30. 21, p . 4128 - 4141 摘要
两性的二态性回路是两性行为差异的基础,但其形成的分子机制尚不清楚。我们的研究表明,线虫的性别二态性连接模式是通过在雌雄间的特定突触中局部泛素介导的蛋白质降解而产生的。具体来说,突触降解是通过将进化保守的E3连接酶SEL-10/FBW7与netrin受体UNC-40/DCC(在结直肠癌中被删除)的磷酸脱集子结合位点结合而发生的,导致UNC-40的降解。在携带不可降解的unc-40功能增益等位基因的动物中,两性的突触都被保留,在不影响神经突引导的情况下,影响了神经回路的活动。因此,通过解耦netrin通路的突触和引导功能,我们揭示了二态蛋白降解在控制神经元连接和活动中的关键作用。此外,SEL-10和UNC-40之间的相互作用不仅对性别特异性突触修剪是必要的,对其他突触功能也是必要的。这些发现为产生神经元连接、活动和功能上的性别特异性差异的机制提供了见解。
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(2020) eLife。 9, 59614. 摘要
性别特异性的突触连接正开始作为一个显著的,但很少探索动物大脑的特征。我们在这里描述了一种新的机制,促进线虫神经系统的性二形神经元功能和突触连接。我们证明了一种系统进化上保守的,但以前未被描述的双性/单克隆抗体-3相关转录因子(DMRT), dmd-4,在两性中特异地表达在两类两性共有的相位神经元中,而在男性中不表达。我们发现dmd-4可以促进两性特异性突触连接和相态感觉神经元的神经元功能。DMD-4功能的性别特异性是由一种新的翻译后调控模式赋予的,该模式涉及到通过泛素结合到一个系统遗传上保守但之前未被研究的蛋白结构域(DMA结构域)上的性别特异性蛋白稳定。DMD-4的人类DMRT同源物也以类似的方式控制,这表明我们的发现可能对其他动物的性别分化控制也有意义。
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(2020) 发育生物学最新主题. 摘要
性别特异性行为在自然界中很常见,对生殖健康和物种生存至关重要。性别/性别神经生物学领域的一个关键问题是,性别共享的神经系统在解剖学、连通性和组成部分的分子身份方面是否以及在多大程度上在性别之间存在差异。一个同样有趣的问题是,性别相同的神经元模板是如何分化来调节女性和男性不同的行为输出的。本章旨在介绍如何在秀丽隐杆线虫中实现这一任务的最新理解。秀丽隐杆线虫的绝大多数神经元在两性之间是共享的,就其世系历史、解剖位置和神经元身份而言。然而,大量的证据表明,一些雌雄同体的雄性神经元表达不同的基因,形成不同的突触连接。这反过来又能使相同的细胞和电路在两性中传递离散的信号,并最终执行不同的功能。我们回顾了近年来被证明具有性别二形性的各种性别共享行为范式,讨论了这些例子背后的机制,参考了神经元二形性的发育调节,并从数据中提出了进化概念。
2019
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(2019) 神经科学年度回顾。 42岁的 p . 365 - 383 摘要
自从Santiago Ramon y Cajal的开创性工作以来,神经元的结构和功能特性就引起了科学家们的兴趣。从那时起,新兴的尖端技术,包括光镜和电子显微镜、电生理学、生物化学、光遗传学和分子生物学,极大地增加了我们对树突特性的理解。从苍蝇到哺乳动物的不同动物模型的建立也促进了这一进展。在这里,我们描述了一个名为PVD的秀丽隐杆线虫多模态神经元的新兴模型系统,它的树突树遵循一个典型的结构,其特征是重复的枝形结构单元。近十年来,人们对周围神经疾病的功能、形态发生、再生和衰老等方面的研究取得了一些进展,但仍存在许多问题。
2017
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(2017) 发展。 144年, p . 2364 - 2374 摘要
衰老的大脑会经历结构变化,影响大脑稳态、神经元功能,进而影响认知能力。树突状乔木的复杂结构对理解脑损伤后随年龄变化的形态改变、行为可塑性和重塑构成了挑战。在这里,我们使用秀丽隐杆线虫的PVD多模态神经元作为模型来研究衰老如何影响神经元可塑性。通过对秀丽隐杆线虫PVD神经元的共聚焦实时成像,我们发现了复杂树突的渐进性形态变化与年龄相关。我们发现,编码胰岛素样生长因子受体直系同源物的daf-2突变不能抑制树突的渐进性形态老化,也不能阻止衰老过程中对严厉触摸的轻微反应下降。我们发现,PVD老化的特征是在实验激光树突切开术后,树突再生电位的严重下降。此外,在老龄动物中,af- 1介导的自融合重构可通过daf-2突变恢复,并可通过融合蛋白af- 1的异位表达进行差异重建。因此,软化素af- 1在PVD中的异位表达和daf-2的突变在损伤后的树突再生的某些方面有差异。
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(2017) 遗传学。 206年, 1, p . 215 - 230 摘要
损伤引起轴突和树突的再生。研究已经确定了中枢神经系统外轴突再生所需的因素,但对由树突切开术引发的再生知之甚少。在这里,我们研究了由树突切开术引发的神经元可塑性,并确定了树突激光手术后复杂的周围血管疾病树突的命运。我们发现,切断的初级树突相互生长,并通过分支融合重新连接。同时,末端分支失去自我回避,相互生长,通过af -1介导的过程在顶端相遇并融合。异位分支生长被确定为绕过病变部位所需的再生过程中的一个步骤。与切断的树突重新连接失败导致神经元远端变性。我们发现,在该过程的后期,通过ef -1修剪多余的树枝,恢复原始的野生型树枝化模式。相反,在树突自动融合过程中,af -1的活性来自侧缝细胞,而不是来自PVD神经元。我们提出了一个由表皮缝细胞产生的af -1泡融合神经元树突的模型。 Thus, EFF-1 and AFF-1 fusion proteins emerge as new players in neuronal arborization and maintenance of arbor connectivity following injury in Caenorhabditis elegans. Our results demonstrate that there is a genetically determined multi-step pathway to repair broken dendrites in which EFF-1 and AFF-1 act on different steps of the pathway. EFF-1 is essential for dendritic pruning after injury and extrinsic AFF-1 mediates dendrite fusion to bypass injuries.
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(2017) 针对性别的医学原则. 3 ed。 p . 149 - 159 摘要
在整个进化过程中,感觉信息被异性加工成不同的两性二型行为。在神经系统的层面上,这些二态行为的原因在很大程度上仍然未知。二态性可能是由于神经元网络的不同结构或信号特性造成的。秀丽隐杆线虫是研究神经元性别差异的遗传控制以及神经系统和行为的性调节的理想模型。秀丽隐杆线虫雄性和雌雄同体的神经系统包含相同的294个神经元,但每个性别也有自己的一组性别特异性神经元。对雌雄线虫连接体的比较揭示了性别认同的一个惊人维度:特定的神经元具有两性二形突触连接。在这里,我们回顾了一些研究,这些研究试图阐明共享的神经元回路是如何以特定的性别方式调节处理感觉信息的。
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(2017) 现代生物学。 27日, 2, p . 199 - 209 摘要
大脑中功能性和解剖学上的性别二型,要么是只在一个性别中产生的细胞的结果,要么是两性神经元的性别特异性分化的表现。线虫的PHC神经元对以惊人的性别特异性方式分化。雌雄同体的PHC神经元显示一个典型的突触连接模式类似于其他感觉神经元,但在男性PHC区分成密集连接中心感觉神经元/中间神经原,整合大量的突触输入和传递他们男性和男性sex-shared电路。我们发现,分化成这样一个中枢神经元涉及到突触囊泡机制的几个组成部分的性别特异性缩放,包括囊泡谷氨酸转运体eat-4/VGLUT、神经肽表达的诱导、轴突投射形态的改变和神经元功能的切换。我们证明,这些分子和解剖重塑事件是由双性同源基因dmd-3自主控制的,这是性别特异性PHC分化所必需和充分的。dmd-3作用的细胞特异性是通过其与非性别特异性的终端选择型转录因子的合作来保证的,而dmd-3作用的性别特异性是通过两性细胞身份tra1的雌雄同体特异性转录主调节因子来保证的。在两性PHC中抑制dmd-3的转录。综上所述,我们的研究为神经元如何以两性二形的方式被指定提供了机械学上的见解。
2016
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(2016) 大自然。 533年, 7602年, p . 206 - 211 摘要
存在于同一物种两性中的神经元是否以及如何以两性二形的方式分化尚不清楚。通过对雌雄同体秀丽隐杆线虫和雄性神经系统的连接体的比较,揭示了两性神经元之间存在性二形突触连接。在这里,我们展示了这些性别共享的神经元的性别特异性功能,并表明在性成熟之前,许多神经元以混合的方式在雄性和雌雄同体中形成突触。然后,性别特异性突触修剪导致这些连接的子集的性别特异性维护。单是突触前或突触后神经元的性别认同的逆转,就会将突触连接的模式转变为异性的模式。双态表达和系统发育保守的转录因子对确定性别特异性连接模式是必要和充分的。我们的研究揭示了性别特异性回路发育的新见解。
2014
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(2014) 生物医学工程。 13日, 74. 摘要
背景:共聚焦显微镜下获得的神经元树突状树的最大强度投影(Maximum Intensity projection, MIP)经常被用于研究模式生物秀丽隐杆线虫(C. elegans)的树形态和机械感觉功能之间的关系。然而,从噪声图像中提取树突树仍然是一个艰苦的过程,传统上依赖于手工方法。在这里,我们专注于自动化和可靠的二维分割树突状树遵循统计学习框架。方法:我们的树突树提取(DTE)方法利用MIPs上的少量标记训练数据,从树结构和图像背景的响应中学习基于纹理特征的噪声模型。我们的策略在于评估噪声的统计模型,这些模型既可以解释成像过程产生的可变性,也可以解释MIP图像中信息的聚合。然后,这些噪声模型在概率或贝叶斯框架内使用,以提供粗糙的二维树突树分割。最后,应用一些后处理来细化分割,并使用形态细化过程提供骨骼化的树木。结果:通过对MIP数据库的“地面真实”图像进行漏一交叉验证(LOOCV)方法,我们证明,与传统基于强度的方法相比,我们的方法在树结构分割方面提供了显著的改进。从Receiver Operator Characteristic (ROC)曲线和最终分割的成品率和错误率来看,在各种成像条件下对MIPs的改进是定性和定量的。在最后一步中,我们演示了我们的DTE方法在之前未见过的MIP样本上,包括骨架结构的提取,并将我们的方法与最先进的树突树追踪软件进行比较。结论:总的来说,我们的DTE方法允许在有噪声的MIPs中进行稳健的树突树分割,优于传统的基于强度的方法。 Such approach provides a useable segmentation framework, ultimately delivering a speed-up for dendritic tree identification on the user end and a reliable first step towards further morphological characterizations of tree arborization.
2012
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(2012) 现代生物学。 22, 19, p . 1774 - 1782 摘要
背景:决定轴突生长潜能的分子机制尚不清楚。内在生长势随着年龄的增长而下降,因此一种识别控制内在生长势的分子途径的策略是通过研究发育中的年轻神经元。果蝇蘑菇体(MB)神经元在变态过程中的程序化和刻板重塑为揭示这种机制提供了一个独特的机会。尽管对MB -神经元轴突修剪有了新的认识,但对随后的轴突再延伸却一无所知。结果:利用镶嵌缺失功能,我们发现核受体UNF (Nr2e3)是MB -轴突在修剪后重新延伸所必需的细胞,而不是任何MB神经元类型的初始生长或引导。我们发现,UNF通过TOR通路促进了这一发育轴突再生过程,并通过一种未知的机制促进了晚期轴突引导程序。因此,我们发现了一种新的轴突再生发育程序,它是由UNF核受体和TOR通路自主调节的细胞。结论:我们的结果表明,UNF在发育过程中激活神经元的再延伸。综上所述,我们发现发育重塑过程中的轴突生长与最初的轴突生长在机制上是不同的。由于TOR通路参与了损伤后轴突再生,我们的研究结果还表明,发育再生与损伤后再生具有共同的分子机制。
2010
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(2010) 科学。 328年, 5983年, p . 1285 - 1288 摘要
控制神经元树形成和维持的机制尚不清楚。我们研究了秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)接受强烈机械刺激所需的两个树枝状机械受体神经元(pvd)的动态发展。pvd精心制作了由结构单元组成的树突树,我们称之为“烛台”。我们研究了烛台的数量、结构和功能是如何维持的。ef -1是介导细胞融合的重要蛋白,在pvd中自主作用,以修剪正在发育的烛台。f-1突变体显示出超支化、无序的烛台。eff1在PVD中过表达减少了分支。神经元修剪涉及到依赖于ef -1的分支收缩和神经突-神经突的自融合。因此,eff1活性可能在树突状树的雕刻过程中起到质量控制机制的作用。
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2007
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(2007) 细胞生物学的趋势。 17, 11, p . 537 - 546 摘要
这篇评论的大多数读者都来自于一次精子-卵子融合事件。细胞融合是一个重要的过程,在许多交叉点在以后的发展。然而,我们不知道是哪个分子(融合原)融合配子的膜形成受精卵,肌肉中的成肌细胞形成肌管,巨噬细胞在骨骼中形成破骨细胞,或细胞滋养层细胞在胎盘中形成合胞滋养层细胞。有5个金标准可以用于鉴别真正的fusogens。基于这些标准,可以使用一个数值评分来评估蛋白质fusogenicity的可能性。我们比较了不同的候选发育、病毒和细胞内融合原家族,并分析了目前的膜融合模型。
2006
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(2006) 细胞发育。 11, 4, p . 471 - 481 摘要
在细胞-细胞融合过程中,两个细胞的质膜融合,使细胞质混合形成合胞体。细胞融合的机制知之甚少。在这里,我们询问了ef -1,先前被证明是秀丽隐杆线虫融合所必需的,是否直接作用于融合机制。我们发现,ef -1跨膜蛋白的表达促使异种细胞融合成多核合胞体。我们得到的证据表明,ef -1介导的融合涉及一种半融合中间体,其特征是膜混合而非细胞质混合。此外,合胞发生需要ef -1在两个融合细胞。为了验证这一机制在体内是否也适用,我们对线虫进行了遗传嵌合分析,发现同型表皮融合需要两个细胞中的ef -1。因此,尽管ef -1介导的融合与病毒和细胞内融合具有相同的特征,包括明显的半融合步骤,但它在融合机制的同型组织方面与这些反应不同。
2004
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(2004) 现代生物学。 14, 17, p . 1587 - 1591 摘要
尽管已经确定了细胞融合在诸如受精和肌肉、骨骼和胎盘的发育等重要过程中发挥重要作用,但还没有确定的蛋白质直接介导发育细胞融合反应。秀丽隐杆线虫最近成为研究发育细胞融合的最具特征的模型之一。ef -1(上皮融合失败)基因编码上皮细胞融合所需的新型I型膜蛋白。对ef -1突变体的分析表明,细胞融合通常会限制细胞迁移的途径,并建立身体和器官的形状和大小[5,8,9,11]。在这里,我们利用延时共聚焦和不同器官的电子显微镜来探索细胞融合。我们发现ef -1的异位表达足以融合正常情况下不融合的上皮细胞。这种异位融合导致细胞质含量的混合和顶端连接的消失,在ef -1转录开始后不到50分钟开始。我们发现,ef -1是启动和扩大咽肌细胞间多个微融合事件的必要条件。令人惊讶的是,将性腺锚定细胞与子宫细胞融合并不需要ef -1。因此,在线虫发育过程中,ef -1对于大多数但不是所有的细胞融合事件是充分和必要的。